یکی از بزرگترین نگرانیهای هواداران درباره قسمت سوم «انولا هولمز»، وضعیت حضور هنری کویل در نقش شرلوک هولمز بود. کویل که در سالهای اخیر از نقشهای بزرگی مثل سوپرمن و گرالت (ویچر) کنارهگیری کرده بود، خوشبختانه برای ایفای نقش شرلوک هولمز بازگشته است. نتفلیکس تأیید کرده که او در کنار هلنا بونهام کارتر (مادر خانواده، یودوریا هولمز) در قسمت سوم حضور خواهد داشت تا دینامیک جذاب خانواده نابغه و عجیب هولمز را تکمیل کنند.
علاوه بر اعضای اصلی خانواده، لوئیس پارتریج نیز در نقش لرد توکسبری بازمیگردد. شیمی فوقالعاده او با میلی بابی براون در دو قسمت قبلی، یکی از نقاط قوت اصلی این فرنچایز بوده است. اما لیست بازیگران به همینجا ختم نمیشود؛ هیمش پاتل (Himesh Patel) که در پایان قسمت دوم به عنوان دکتر جان واتسون معرفی شد، در این قسمت نقش پررنگتری خواهد داشت. حضور واتسون در کنار شرلوک، نویدبخش شکلگیری آن زوج کارآگاهی کلاسیک است که طرفداران آرتور کانن دویل همیشه منتظرش بودند.
همچنین بازیگر توانمند، شارون دانکن-بروستر (Sharon Duncan-Brewster)، در نقش موریارتی بازخواهد گشت. او در قسمت دوم با هوشمندی تمام توانست از چنگ قانون فرار کند و حالا به عنوان مغز متفکر جرم و جنایت، احتمالاً اصلیترین تهدید برای انولا و شرلوک در مالت خواهد بود. تقابل مجدد انولا با موریارتی، زنی که از نظر هوش با شرلوک برابری میکند، میتواند صحنههای نفسگیری را رقم بزند. این ترکیب بازیگران نشان میدهد که نتفلیکس قصد دارد دنیای انولا هولمز را فراتر از یک درام نوجوانانه گسترش دهد و شخصیتهای کلاسیک را با روایتی مدرن در هم آمیزد.